冷凍電鏡技術(shù)助力快速、高效的新藥研發(fā)：分子生物學(xué)興起后，基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)逐漸成為主流新藥研發(fā)模式。通常通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法獲得靶點及靶點-受體相互作用的結(jié)合位點。將靶點結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點作為模型進行虛擬篩選，并通過高通量的方法獲得可能結(jié)合的潛在分子，并進一步通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法直接解析靶點-潛在分子的高分辨率結(jié)構(gòu)，進行潛在分子的確認。冷凍電鏡“分辨率改變”使其成為獲得優(yōu)于3?結(jié)構(gòu)的常規(guī)技術(shù)。高分辨率的結(jié)構(gòu)能夠清晰地描繪靶點與潛在分子相互作用的信息，包括結(jié)合表位、配體手性等，為潛在化合物的結(jié)構(gòu)改造提供了指導(dǎo)。新的疾病或者突發(fā)流行病需要進行從頭藥物設(shè)計研究，這些應(yīng)對性的藥物研發(fā)需要有大量基礎(chǔ)研究的積累。冷凍電鏡技術(shù)既完美契合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基礎(chǔ)研究，又能夠助力加速基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)。冷凍電鏡技術(shù)之冷凍蝕刻電子顯微鏡優(yōu)點：樣品通過冷凍，可使其微細結(jié)構(gòu)接近于活的狀態(tài)。連云港快速冷凍顯微鏡技術(shù)應(yīng)用

冷凍電鏡技術(shù)的原理：冷凍電子顯微學(xué)解析生物大分子及細胞結(jié)構(gòu)的中心是透射電鏡成像，其基本過程包括樣品制備、透射電鏡成像、圖像處理及結(jié)構(gòu)解析等幾個基本步驟。在透射電鏡成像中，電子槍產(chǎn)生的電子在高壓電場中被加速至亞光速并在高真空的顯微鏡內(nèi)部運動，根據(jù)高速運動的電子在磁場中發(fā)生偏轉(zhuǎn)的原理，透射電鏡中的一系列電磁透鏡對電子進行匯聚，并對穿透樣品過程中與樣品發(fā)生相互作用的電子進行聚焦成像以及放大，Z后在記錄介質(zhì)上形成樣品放大幾千倍至幾十萬倍的圖像，利用計算機對這些放大的圖像進行處理分析即可獲得樣品的精細結(jié)構(gòu)。黃山低溫透射電鏡技術(shù)應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)能夠從分子層面進行詳細的研究，解析基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)的分子基礎(chǔ)。

冷凍電鏡技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的應(yīng)用：冷凍電鏡技術(shù)主要應(yīng)用在單個蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的分析方面。此外，冷凍電子顯微鏡技術(shù)還將普遍應(yīng)用于細胞組織的超微結(jié)構(gòu)解析，對解開生命活動的規(guī)律和機制等奧秘會產(chǎn)生更大影響。有人創(chuàng)造了利用冷凍電鏡單顆粒分析技術(shù)解析至近原子分辨率的分子量較小的生物大分子的記錄。施一公研究組解析了γ-secretase蛋白質(zhì)和RyR-1蛋白質(zhì)。研究組解析了Mammalianrespirasome蛋白質(zhì)。隨著越來越多蛋白質(zhì)神秘面紗的揭開，我們可以更好地解釋各種各樣的生命活動發(fā)生的原因和機理。利用冷凍電鏡技術(shù)觀察到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，我們可以定向改造或構(gòu)建新的蛋白質(zhì)用于科研或醫(yī)療領(lǐng)域。

冷凍電子顯微鏡技術(shù)步驟之樣品制備：用于冷凍電鏡研究的生物樣品必須非常純凈。生物樣品是在高真空的條件下成像的，所以樣品的制備既要能夠保持本身的結(jié)構(gòu)又能抗脫水、電子輻射?，F(xiàn)在普遍采用的方法是通過快速冷凍使含水樣品中的水處于玻璃態(tài)，也就是在親水的支持膜上將含水樣品包埋在一層較樣品略高的薄冰內(nèi)。冰的結(jié)構(gòu)多種多樣，包括六角形冰、立方體冰等，其物理狀態(tài)與冷凍速率有關(guān)。若要形成玻璃態(tài)(即無定形態(tài))的冰，需要冷凍速率達到每秒鐘104攝氏度。此時，冰的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)各向同性，不會因成像角度不同而導(dǎo)致圖像產(chǎn)生偏差。該方法有兩個步驟:一是將樣品在載網(wǎng)上形成一薄層水膜:二是將第步獲得的含水薄膜樣品快速冷凍。在多數(shù)情況下，用手工將載網(wǎng)迅速浸入液氮內(nèi)可使水冷凍成為玻璃態(tài)。其優(yōu)點在于將樣品保持在接近生活狀態(tài)，不會因脫水而變形，同時可以減少輻射損傷。冷凍電鏡技術(shù)之冷凍蝕刻電子顯微鏡優(yōu)點：冷凍蝕刻的樣品，經(jīng)鉑、碳噴鍍而制備的復(fù)型膜具有很強的立體感。

冷凍電子顯微技術(shù)主要包括單顆粒冷凍電鏡技術(shù)和冷凍電子斷層掃描技術(shù)。單顆粒冷凍電鏡技術(shù)首先捕獲大量隨機分布的同一種生物樣品的二維圖像，然后通過圖像處理算法解析其三維結(jié)構(gòu)。近年來，隨著冷凍電鏡設(shè)備和計算機軟硬件的快速發(fā)展，特別是隨著直接電子探測器在冷凍電鏡中的應(yīng)用，單顆粒冷凍電鏡技術(shù)邁進了原子分辨率水平，在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。冷凍電鏡通過記錄單個生物樣品在傾斜旋轉(zhuǎn)過程中投影的一系列二維圖像，采用特殊的算法計算，將二維圖像重構(gòu)為三維斷層圖像。冷凍電鏡主要研究組織、細胞和微生物中的超微結(jié)構(gòu)，它能夠提供生理環(huán)境下大分子復(fù)合物納米、亞納米甚至近原子尺度的原位結(jié)構(gòu)信息以及其與其它大分子的相互作用信息。冷凍電鏡技術(shù)可實現(xiàn)直接觀察液體、半液體及對電子束敏感的樣品，如生物、高分子材料等。溫州TEM技術(shù)哪里有

冷凍電鏡技術(shù)的基本原理是將生物大分子溶液置于電鏡載網(wǎng)上形成一層非常薄的水膜。連云港快速冷凍顯微鏡技術(shù)應(yīng)用

單顆粒冷凍電鏡技術(shù)二維圖像分析——顆粒圖像的匹配與分類：二維顆粒圖像的分類是獲取三維結(jié)構(gòu)過程的第一步。對二維圖像的分析包括兩部分：顆粒圖像的匹配和顆粒圖像的分類。匹配的過程通常會對顆粒圖像應(yīng)用一些變換操作，通過關(guān)聯(lián)函數(shù)去判斷不同顆粒圖像之間的相似程度。圖像匹配的算法主要分為兩種，即不依賴模型的方法和基于模型的方法，取決于是否存在利用樣本先驗信息得到的模板。隨著圖像匹配的完成，顆粒圖像需要進行分類。主要利用多元統(tǒng)計分析和主成分分析方法等算法，其他流行的二維顆粒分類技術(shù)還有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類，將圖像在二維空間自組織映射(self-organisingmapping，SOM)再進行分類和排序。二維圖像分析的目的是，首先通過圖像匹配消除旋轉(zhuǎn)和平移的誤差，利用類內(nèi)緊致、類間離散的原則進行圖像分類，較終可以對類內(nèi)顆粒圖像進行平均，提高信噪比，從而實現(xiàn)對高分辨率三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。連云港快速冷凍顯微鏡技術(shù)應(yīng)用

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